作者：上海中医药大学许曼珊
骨关节炎（OA）是一种常见的慢性关节疾病，其特征是关节软骨侵蚀、骨赘形成、软骨下硬化及滑膜和关节腔内一系列生化、形态学改变。由于人口老龄化及肥胖人数增长，其发病率逐渐上升，根据世界卫生组织统计，世界范围内60岁以上人群中有10％患有OA。OA主要表现为关节疼痛及僵硬，可严重影响患者健康和生活质量，是成人致残的主要原因之一。目前OA的主要治疗方法为缓解疼痛、阻止和延缓疾病进展、保护关节功能及改善生活质量，尚无有效根治方法，因此明确其发病机制十分重要。OA发病机制错综复杂，具体病理机制仍不十分明确，基于OA发病机制探索防治该疾病的有效方法是今后研究的方向。本文就近年来关于OA发病机制的研究进行综述，以期为OA发病机制阐明及临床诊疗提供参考。
基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶（MMP）是一大类具有相似结构的蛋白酶，在细胞外基质的降解和重塑中具有重要作用。近年来研究发现，关节软骨中MMP增加是造成细胞外基质降解而引起关节软骨退变的重要原因。MMP可诱导软骨降解，造成胶原纤维变薄，加速裂解胶原成分，使紧凑的胶原排列松散，同时引起软骨基质肿胀，促进软骨变性，从而导致OA病变。MMP－13及MMP－3均是降解软骨的主要胶原酶，可降解蛋白多糖、骨连接蛋白及Ⅱ、Ⅳ、Ⅸ型胶原等，被认为是OA发病中较为关键的蛋白酶。Ruan等研究发现，膝关节OA患者血清MMP－13水平升高，且其与膝关节结构异常及血清炎症因子相关，提示MMP－13在OA中发挥的作用可能受炎性因子调控。有学者基于MMP－13在OA中表达水平升高，提出将血清MMP－13水平作为OA的标志物，但其可行性仍需进一步研究。Wang等则采用MMP－13抑制剂CL抑制OA小鼠模型关节软骨组织MMP－13的表达，结果Ⅱ型胶原蛋白和蛋白多糖表达增加，提示抑制MMP－13可能可有效减缓软骨破坏。目前部分研究着眼于MMP－13抑制剂的设计，但其在OA模型中的应用有待进一步探索。Chen等研究显示，OA患者滑膜组织MMP－3水平较正常人高，且其表达与OA严重程度呈正相关，提示MMP－3与OA病变关系密切。MMP家族另一成员含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）可在水解蛋白多糖的同时降解软骨，蛋白多糖合成与降解失衡会影响组织抗压能力，从而导致软骨破坏。ADAMTS－4、ADAMTS－5被认为是OA中重要的软骨降解酶。有研究敲除小鼠膝关节OA模型ADAMTS－4、ADAMTS－5，发现可阻止软骨退化，表明ADAMTS在关节软骨退化中具有重要作用。zler等研究发现，膝关节OA患者滑膜液ADAMTS－4水平与OA进展显著相关。Larkin等分别给予小鼠OA模型ADAMTS－4和ADAMTS－5特异性单克隆抗体治疗，发现针对ADAMT－4和ADAMTS－5的单抗均对OA软骨病变具有抑制作用，其中ADAMTS－5单抗抑制作用更强。
细胞因子
OA发病中，细胞因子可经催化刺激诱导软骨细胞产生MMP、一氧化氮（NO）和前列腺素（PG）等物质，导致细胞合成与分解代谢失衡，促使OA发生与发展。根据生物活性和炎症反应的作用，细胞因子可分为促炎性因子和抑炎性因子。促炎性因子包括多种白细胞介素（IL）如IL－1、IL－17及肿瘤坏死因子（TNF）－α等，IL－1有IL－1α、IL－1β两种亚型，其中IL－1β在OA发病中起重要作用。目前研究表明，IL－1β与受体结合后可诱导MMP降解关节软骨，减少蛋白多糖和胶原合成，同时诱导软骨及滑膜细胞产生IL－6、IL－8、NO和PG等炎症介质，进一步导致软骨细胞破坏。Attur等报道，OA患者血清IL－1β水平越高，关节疼痛、功能障碍及影像学进展的风险可能越高。Tang等则在体外采用IL－1β诱导建立人OA软骨细胞模型，发现白藜芦醇可下调PG、TNF－α、NO、IL－6等炎症介质水平，同时抑制MMP－13、ADAMT－5等表达，拮抗IL－1β介导的OA炎症反应。与IL－1β相似，TNF－α也具有重要的促炎性作用。Lai等研究发现，TNF－α可通过与IL－1β相同的核因子－kB（NF－kB）信号转导通路，诱导ADAMTS－7合成而降解软骨，同时介导PG等炎症介质的合成和分泌，导致软骨破坏，阻止软骨修复。Min等研究表明，膝关节OA患者TNF－α水平与OA严重程度相关，提示其可能是预测OA严重程度的生物标志物。抑炎性因子包括IL－4、IL－9、IL－10、转化生长因子（TGF）－β、胰岛素样生长因子（IGF）、神经生长因子（NGF）等多种生长因子。IL－4可抑制IL－1合成MMP，从而在软骨代谢中发挥保护作用，并可识别软骨细胞膜上可溶性白细胞介素－4受体（sIL－4R），高浓度的sIL－4R可导致IL－4效应降低。陈文革等研究发现，OA患者sIL－4R水平上升与OA严重程度相关，sIL－4R可能可作为OA的血清标志物。此外，IL－4和IL－10融合蛋白具有有效的软骨保护和抗炎作用，并可保护软骨免受滑膜组织介质破坏，促进软骨蛋白多糖合成，同时可能具有潜在的镇痛作用，但其具体作用机制尚不明确。TGF－β在软骨修复中也具有一定作用，可选择性抑制胶原酶或蛋白聚糖酶，同时下调IL－1等促炎性细胞因子的表达而发挥保护作用。Zheng等研究发现，小鼠颞下颌关节OA模型存在异常的TGF－β信号，抑制TNF－β1受体可减缓OA发展，提示TGF－β可能是OA发展的重要因子。Zeng等在OA患者软骨标本中抑制IGF－2表达，发现IL－1β介导的MMP－13表达水平下降，提示IGF－2对软骨基质损伤具有保护修复作用。NGF是关节疼痛的重要信号因子，是类风湿关节炎（RA）发病机制中的关键调节物质。它在OA关节疼痛中也具有重要作用，可促进感觉神经元增殖，从而诱导关节疼痛发生，通过拮抗NGF治疗OA的研究近年备受
