富血小板血浆(PRP)是自体外周循环血经离心后得到的血小板浓缩物，关节腔内注射PRP能改善膝关节骨关节炎(KOA)，尤其是早期软骨退变患者临床症状，缓解关节疼痛，改善关节活动度，提高关节运动功能和生活质量，其疗效可能优于透明质酸(HA)。PRP治疗KOA的作用机制可能与促进软骨基质合成、促进软骨细胞增殖分化和刺激内源性HA生成有关。该文就PRP在KOA治疗中的作用作一综述。
骨关节炎是一种伴随疼痛和关节运动障碍且以关节软骨退变和继发性骨质增生为特征的临床常见疾病，其中膝关节骨关节炎(KOA)最为常见。目前常见的治疗方法有药物口服(非甾体抗炎药、硫酸、软骨素)或局部外用(外用型非甾体抗炎药)、关节腔内注射透明质酸(HA)、物理疗法和手术治疗。虽然非手术治疗在改善KOA临床症状方面有一定疗效，但对于延缓关节退变作用较为有限。手术治疗是治疗晚期KOA的有效手段，但可能出现一些严重并发症如感染、深静脉血栓形成、假体松动等。因此，寻找新的治疗方法成为KOA的研究热点。富血小板血浆(PRP)是自体外周循环血经离心后得到的血小板浓缩物，含有大量生长因子和炎性调节因子，其通过一定的机制可促进组织修复并调节炎症。Sanchez等、于年首次发表了关节腔内注射PRP治疗KOA的回顾性队列研究，发现PRP能减轻疼痛、改善膝关节功能。这为PRP治疗KOA开创了新思路。本文就PRP治疗KOA临床应用及其作用机制作一综述。
1、PRP治疗KOA临床应用
1.1PRP治疗各期KOA临床疗效初步探讨
自Sanchez等首次报道关节腔内注射PRP能有效改善KOA患者临床症状以来，较多学者通过病例系列分析研究、非对照队列研究和随机对照研究等不同研究方式对PRP治疗各期K0A的临床效果进行初步探讨。Kon等_4报道，关节腔内注射PRP治疗91例Kellgren—Lawrence(KL)分级为1～4级的KOA患者，6个月后患者国际膝关节文献委员会膝关节评分(IKDC)和疼痛视觉模拟评分(VAS)有显著改善，但在12个月时IKDC评分和VAS评分出现下降(仍较开始治疗时有改善)。随后Kon等继续报道相同患者治疗24个月的研究结果，发现虽然IKDC评分和VAS评分仍高于基础治疗水平，但明显低于12个月时的评分；经进一步统计学分析发现，年轻患者和较低分级(1～3级)患者IKDC评分和VAS评分较好；且KoA患者临床症状获得改善的中位数时间为9个月。Wang—Saegusa等对例KL分级为1～4级的KOA患者进行PRP治疗，结果显示6个月后患者关节疼痛、关节僵硬度、关节功能均有显著改善。Raeissadat等、Acosta—Olivo等研究显示，PRP在缓解各期KOA患者疼痛、改善关节僵硬度和提高运动功能方面有一定疗效。以上研究初步提示PRP对KOA有较好的治疗效果，但由于此类研究设计不够严格或无对照组，对临床决策提供的证据有限，所以有学者对此进一步开展相关队列研究和随机对照研究。Filardo等对例KL分级为1～4级的KOA患者进行前瞻性队列研究，结果发现经PRP治疗2、6、12个月的患者IKDC评分、VAs评分、Tegner膝关节运动评分均有显著改善，其中分级较低的年轻患者疗效更佳。Rayegani等叼进行随机对照研究，将61例KL分级为1～4级KOA患者随机分成两组，一组为PRP与运动疗法组，另一组为运动疗法组，结果6个月后PRP与运动疗法组患者美国西部Ontario和McMaster大学骨关节炎指数评分(wOMAc骨关节炎指数评分)和生活质量评价量表(SF-36)值较运动疗法组有较好改善，表明关节腔内注射PRP联合运动疗法的疗效优于单纯运动疗法。上述不同研究初步表明，PRP能改善各期KOA患者临床症状，缓解关节疼痛，改善关节活动度，提高关节运动功能和生活质量。
1.2PRP治疗早期KOA临床疗效
较多研究发现，经PRP治疗的KL分级较低患者评分较好，提示PRP可能对早期KOA患者治疗效果更佳，因此不少学者通过不同研究设计方案探讨PRP对早期KOA患者疗效。Sampson等观察PRP治疗14例初中级KOA患者的效果，12个月后患者膝关节损伤和骨关节炎评分(KOOs)及VAS评分有显著改善。Halpern等则报道了PRP治疗17例KL分级为1～2级KOA患者的研究结果，同样发现12个月后患者WOMAC骨关节炎指数评分和VAs评分有显著提高。以上研究提示PRP对早期KOA患者疗效较显著，由此有学者进一步开展相关非对照队列研究。Jang等观察PRP关节腔内注射治疗65例KL分级为1～3级KOA患者的随访情况，发现6个月时VAS评分和IKDC评分有显著改善，但8、12个月时评分出现反弹，患者疼痛复发，且与患者年龄较大、膝关节退变程度显著相关；PRP治疗对1级KOA患者疗效较佳且疼痛缓解持续时间较长(平均为9．9个月)，而对3级KOA患者疗效较差且疼痛缓解持续时间较短(平均为5．6个月)。Sharma等研究发现，PRP治疗6个月时早期KOA患者wOMAC骨关节炎指数评分有显著改善。虽然上述队列研究提示PRP对分级较低KOA患者的短期疗效较显著，但由于观察时间较短、实验设计不够严谨，有学者开展2个更大型的随机对照研究。Patel等进行一项较大样本量的前瞻性随机双盲临床研究，78例Ahlback分级为1～2级的KOA患者被随机分成3组，A组(52膝)接受单次PRP注射，B组(50膝)接受2次PRP注射，3周1次，c组(46膝)接受单次生理盐水注射，结果显示治疗后2～6周A组与B组WOMAC骨关节炎指数评分有显著提高且这两组之间无显著性差异，而c组WOMAC骨关节炎指数评分并无改善；表明注射1次或2次PRP均可以明显改善早期KOA患者临床症状。Oobbi等则以93例早期KOA患者(膝)为对象进行一项临床证据为Ⅱ级的前瞻性随机临床研究，其中50膝予以2年PRP周期性注射(A组)，69膝只接受1年PRP周期性注射(B组)，1年PRP周期性注射3次，每次注射间隔为1个月，结果显示12个月后这两组的治疗效果较治疗前均有明显改善且效果相似，18个月后A组疗效较B组有明显改善，由此表明关节腔内注射PRP可明显减轻早期KOA患者疼痛和改善其关节运动功能，且第2年反复注射PRP可在18个月后进一步提高疗效。以上研究表明PRP对软骨退化程度较低的早期KOA患者治疗效果明显，且分级越低疗效越佳。但随着时间推移，疗效可出现下降甚至症状反弹，反复注射PRP可能可进一步保持治疗效果。
1.3关节腔内注射PRP与HA治疗KOA疗效对比
关节腔内注射HA是目前治疗KOA的常见方法之一，自出现关节腔内注射PRP的新疗法后，较多学者相继开展非对照队列研究和随机对照研究以对比关节腔内注射PRP与HA的疗效。Kon等]以例KL分级为1～4级的患者进行多中心前瞻性队列研究，将其平均分为3组，即PRP注射组、高分子量HA注射组和低分子量HA注射组，6个月后采用IKDC评分和VAS评分进行评估，结果发现3组患者临床症状均获得改善，其中PRP注射组较高分子量HA注射组和低分子量HA注射组在减轻关节疼痛和改善关节运动功能方面疗效更佳且更持久。Spakova等以例KL分级为1～3级的KOA患者为对象，将其平均分为2组并分别进行PRP和HA关节腔内注射治疗，结果3、6个月时PRP组WOMAC骨关节炎指数评分和疼痛等级评分均优于HA组。Say等以90例轻中度退变KOA患者为研究对象，同样发现3、6个月时PRP组KOOS评分和VAS评分明显优于HA组，且PRP组治疗成本低于HA组。Sanchez等。。以例KL分级为1～3级的KOA患者为对象开展多中心随机双盲对照临床试验，结果发现6个月后PRP组wOMAC骨关节炎指数评分优于HA组，但无统计学差异。Cerza等也进行随机对照研究，共纳入例KL分级为1～3级的KOA患者，在1、3、6个月PRP组WOMAC骨关节炎指数评分明显优于HA组，其中HA组WOMAC骨关节炎指数评分在治疗后1～6个月趋于变差，而PRP组WOMAC骨关节炎指数评分在治疗后1-3个月趋于改善，随后在6个月时有保持稳定趋势；PRP组各级KOA患者WOMAC骨关节炎指数评分较为相似，而HA组中3级KoA患者WOMAC骨关节炎指数评分明显差于1、2级KOA患者。Raeissadat等则进行为期1年的前瞻性随机对照临床研究，将例KL分级为1～4级的KOA患者分为2组，一组为PRP组(87例)，共注射2次(1个月1次)，另一组为HA组(73例)，共注射3次(1周1次)，1年后用wOMAC骨关节炎指数评分和SF一36量表进行疗效评估，结果显示两组wOMAC疼痛评分均有显著改善，且PRP组明显优于HA组，仅PRP组wOMAC其他评分和SF一36评分得到改善。以上研究均提示PRP在改善KOA患者症状方面疗效优于HA。然而，Filardo等进行随机双盲对照临床试验，将例KL分级为1～3级的KOA患者分为2组，一组为HA组(55例)，另一组为PRP组(54例)，结果显示在治疗后2、6、12个月两组患者临床症状均获得明显改善，且两组相关所有膝关节评分(IKDC、VAS、KOOS、Tegner评分)均无统计学差异，仅6、12个月时在1、2级KOA患者中PRP组IKDC评分在统计学上稍优于HA组(分别为P=0．07、P=0．08)；认为PRP对KOA的疗效不优于HA。随后，Filardo等以相同研究方法再次进行大型随机对照试验，将例KL分级为0～3级的KOA患者纳入研究，结果发现12个月时PRP组和HA组IKDC评分均有明显改善且其他所有评分亦表现出类似结果，然而在2、6、12个月时两组之间所有评分均无统计学差异，这再次提示PRP在改善临床症状方面并不优于HA。因此，目前PRP对KOA的疗效是否优于HA仍存在争议，需更多大型随机对照研究进一步明确。
1.4PRP治疗KOA的不足
有学者研究发现PRP治疗KOA有诸多不足之处。Filardo等观察PRP治疗KOA患者效果长达2年，结果发现90例患者2年后的评分明显差于1年后的评分。Jang等研究同样提示，KOA患者经PRP治疗后8、12个月时评分出现反弹，患者疼痛复发，且年龄较大、膝关节退变程度较重患者疼痛复发更严重。以上研究提示，PRP对KOA患者的短期疗效虽然可得到肯定，但远期疗效可能逐渐下降，甚至发生病情反弹情况。Braun等研究关节腔内注射PRP对人体滑膜细胞的影响，发现PRP组出现较多滑膜细胞死亡，且促炎介质明显增加。这表明关节腔内注射PRP可能对滑膜细胞产生一定的不良反应。Filardo等。研究发现，PRP治疗KOA过程中可出现一些不良反应，主要为PRP注射后膝关节局部肿胀和疼痛反应。一项荟萃分析显示关节腔内注射PRP引起不良反应的发生率较HA高。以上研究提示PRP在治疗过程中有相关不良反应发生，其安全性需要考虑。
2PRP治疗KOA作用机制
PRP治疗KOA的作用机制尚未完全明确，主要是与促进软骨基质合成、促进软骨细胞增殖分化和刺激内源性HA生成有关。
2.1促进软骨基质合
成Saito等研究日本白兔OA模型发现，PRP持续释放的生长因子可刺激软骨基质中糖胺聚糖合成代谢。而Mifune等研究36只裸大鼠OA模型发现，PRP与肌肉源性干细胞(MDSC)联合注射可促进Ⅱ型胶原蛋白合成并抑制软骨细胞凋亡。Almasry等研究PRP对45只大鼠OA模型的作用，结果发现PRP可提高滑膜组织中血小板衍化生长因子和血管内皮生长因子的免疫组化表达，从而对软骨基质生成有一定的积极作用。上述研究初步表明，PRP可通过促进合成软骨基质来利于关节软骨修复。
2.2促进软骨细胞增殖和分化
有研究发现，PRP中含有的生长因子等能增加软骨细胞增殖和分化。Kwon等则研究21只新西兰白兔OA模型，发现关节腔内注射PRP可刺激软骨细胞增殖与基质合成代谢，且PRP促进中度OA软骨再生能力优于轻度OA。上述实验表明，PRP可促进软骨细胞增殖、分化，从而对软骨修复和重建产生积极作用。
2.3刺激内源性HA生成
Sundman等为对比PRP与HA对OA患者膝关节滑膜细胞及软骨的作用，实验研究了经PRP与HA治疗的OA患者滑膜和软骨组织，发现PRP对滑膜细胞及软骨中炎症介质的浓度与基因表达起到与HA类似的抑制效果；PRP能刺激内源性HA的产生，减少软骨分解代谢作用。而Liu等则对比PRP与HA对30只家兔OA模型的疗效，发现PRP对软骨的促进修复作用和缓解炎症作用优于HA。以上两个实验提示，PRP可能通过刺激内源性HA生成起到一定的抗炎和促进组织修复作用。综上所述，采用PRP关节腔内注射治疗KOA可改善临床症状，缓解关节疼痛，提高关节活动功能和生活质量，尤其在早期KOA患者中疗效更佳，其良好的临床效果有望使PRP成为治疗KOA的新一代药物。但PRP治疗KOA仍存在诸多问题需要解决。首先，由于上述临床研究的疗效差异可能与PRP组分浓度、剂量、疗程、注射技术、关节病变程度等相关，因此PRP对KOA的治疗效果需通过相关规范治疗标准进一步确认。其次，目前关于PRP治疗KOA有效性和安全性的高质量随机对照试验较少，其安全性和远期疗效尚需更多高质量大样本研究长期随访观察。最后，PRP如何高效制备、保存、注射、评估等缺乏统一标准，需统一规范。
参考文献
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